仿生金属配合物催化的 C(sp3)—H 键不对称氧化反应研究进展

来源：SCI期刊网 分类：农业论文 时间：2021-10-08 08:21 热度：

摘 要：摘要CH氧化反应是一类重要的有机反应,其中CH不对称氧化反应可以将简单烃类化合物直接转化为手性醇和酮等,为复杂分子的合成提供了更加经济和高效的方法.尽管在过去的数十年,很多

　　摘要C—H氧化反应是一类重要的有机反应,其中C—H不对称氧化反应可以将简单烃类化合物直接转化为手性醇和酮等,为复杂分子的合成提供了更加经济和高效的方法.尽管在过去的数十年,很多化学家致力于不对称C—H氧化反应研究,但由于C—H键本身的惰性和C—H键之间微弱的立体性差异,该研究领域的进展依然缓慢.结合影响C—H氧化反应的因素、生物酶催化氧化机制与仿生金属配合物催化剂的发展,从配体类型的角度阐述当前所实现的C—H键不对称氧化的一些反应实例.

　　关键词C—H氧化;金属配合物;不对称氧化

　　C—H键直接氧化反应可在烷烃底物中引入氧原子,将其直接变为醇、酮或醛等重要含氧化合物,是非常重要的有机反应,用途广泛[1].其中,烷烃C—H键的不对称氧化反应是极具挑战性的反应之一,由于同一分子中存在多种不同性质的C—H键,实现C—H位点选择性或对映选择性的氧化尤为困难[2].同时,不对称C—H氧化所形成的手性醇类底物,极易在相同氧化体系下发生过度氧化而生成酮,导致手性中心消除(Scheme1).尽管C—H不对称氧化反应的研究已经持续了数十年,但进展仍然缓慢,有待深入研究和发展出高效催化剂.实现C—H键不对称氧化,需要深入理解影响C—H氧化反应的因素,从不同的参数和方向调控不对称C—H氧化反应.自然界生物酶能活化氧气,形成高价金属氧(M—oxo)中间体,可在温和条件下实现C—H、C=C的(不对称)氧化反应,是发展高效催化氧化的理想模型[3].本文将综述三十多年来模拟生物酶活性中心结构发展的小分子金属配合物及其催化的烷烃C—H键不对称氧化反应进展.

　　1影响C(sp3)—H氧化反应的主要因素

　　1.1C—H键的解离能(BDE)大小

　　实现C—H氧化反应的第一步是C—H键的断裂.因此,不同C—H键的解离能将直接影响C—H氧化反应的活性大小[4].比如,苯环C—H键解离能(BDE)为472.6kJ/mol,苄位C—H键的解离能为357.5kJ/mol,三级C—H键的解离能为400.6kJ/mol,二级C—H键的解离能为410.6kJ/mol,一级C—H键的解离能为422.4kJ/mol.值得注意的是,一些特殊官能团的α位C—H键解离能的变化:比如,环丙烷α位的C—H键的解离能为407.7kJ/mol,醚类底物氧原子α位的C—H键的解离能为389.3kJ/mol,哌啶中N原子α位的C—H键的解离能为379.7kJ/mol.因此,从C—H键的BDE大小考虑,不同种类底物C—H氧化反应发生的活性顺序如Scheme2所示.

　　1.2诱导效应对C—H氧化反应的影响

　　分子中不同位置的C—H键具有不同的电性,且由于氧化剂或者氧化活性中心的亲电性,导致烃类化合物在发生C—H氧化反应时具有不同的活性位点.当分子中存在一些拉电子基团,比如酯基、氰基、酰亚胺等基团时,C—H氧化反应往往发生在距离这些拉电子基团较远的位点.比如,1996年,Asensio等[5]报道了使用甲基(三氟甲基)-1,3-二环氧丙烷(2,TFDO)为氧化剂氧化含脂肪链的酯类化合物的C—H氧化反应(Scheme3).该研究发现,处于1中酯基远端的亚甲基C—H被氧化为酮,而其他亚甲基几乎没有转化.2007年,White等[6]也报道了分子结构中既含有三级C—H也含有酯基的脂肪链的C—H氧化反应.结果显示,处于酯基远端的三级C—H更加容易被氧化,而靠近酯基的三级C—H则反应活性更低.

　　相关知识推荐：有机化学容易发SCI吗

　　胺和含氮杂环化合物不仅是重要的有机合成中间体,而且在农药、天然产物以及活性药物分子中广泛存在.因此,含氮化合物的C—H氧化反应也是C—H官能化反应中一个重要的反应类型.通常情况下,氮原子α位的C—H键的解离能更小,会优先发生反应,比如生成亚胺等.但是如果先将有机胺质子化后形成相应的铵盐,翻转含氮基团的电性,远离氮原子的C—H键发生氧化将成为可能.1993年,Asensio等[7]就利用四氟硼酸和正己基胺(11)制备了相应的铵盐12.该铵盐在氧化性条件下转化为相应的2-甲基四氢吡啶(14).这一反应中,在铵盐的诱导下二级C—H键的氧化发生在远离铵盐的位点,生成了相应的酮13,而氨基的α位C—H键没有发生反应.随后,13发生分子内的脱水反应从而生成2-甲基四氢吡啶(14)(Scheme4,A).2015年,Sanford等[8]使用相同的策略,在1.1equiv.硫酸的作用下,实现了N-乙基吡咯烷(15)的C—H氧化反应(Scheme4,B).这些实例也表明了诱导效应在C—H氧化反应的位点选择性中所起到的重要作用.

　　1.3导向基团对C—H氧化反应的影响

　　如果分子中存在一种官能团,其可以改变由电性和诱导效应等因素控制的C—H键氧化位点选择性,则可将该官能团视为此C—H氧化反应的导向基团[9].理想的状况是:这种导向基团在氧化性条件下较为稳定,而在完成选择性C—H氧化后,还可以在随后的转化反应中利用起来,或可以方便地脱除.2007年,White等[6]研究了羧酸作为导向基团控制复杂化合物C—H氧化位置选择性的反应(Scheme5).他们选取了四氢赤霉酸18作为氧化反应的底物,发现C—H氧化发生在与羧基邻近的二级C—H键,生成了相应的内酯19,而不是更加富电子的三级C—H键.同时,如果将羧酸基团甲酯化以后,四氢赤霉酸的C—H氧化反应的转化率将变低下且产物分布杂乱.这一例子清楚地证明了C—H氧化的反应位点可以由导向基团决定,而不仅仅是由C—H键的BDE和电性来决定.

　　1.4位阻因素对C—H氧化反应的影响

　　有机分子中与C—H键相邻或者邻近的位置有大位阻的基团时,该C—H键发生氧化的活性和速率就会大大降低.如果两个C—H键的位阻大小差异相对较小,也可以通过调整催化剂的空间结构来控制含多个类别的C—H的氧化反应.早在1992年,Waegell等[10]就发现了位阻因素对C—H氧化反应的影响结果(Scheme6).柏木烷20是一种含有4个三级C—H和5个亚甲基的三环结构的烃类化合物.他们巧妙地选择柏木烷为底物,研究了四氧化钌催化的C—H氧化,结果显示:C(8)位的三级C—H键被氧化为叔醇,而C(2)位和C(5)位的C—H却没有发生氧化反应.这一结果正是由于C(2)位和C(5)位的邻位有更大的位阻所导致的.2009年,Costas和Ribas等[11]在研究薄荷醇酯22的氧化时,也发现了类似的结果.他们发现C—H羟化反应发生在位阻较小的C(5)位C—H而不是位阻较大的C(2)位异丙基的三级C—H.

　　1.5环状化合物1,3-轴向基团导致的张力释放对C—H氧化选择性的影响

　　2009年,Baran等[13]结合Eschenmoser和Schreiber在1955年提出的环张力释放理论和Houk等[12]的计算结果,将甾醇氧化过程中产生选择性的原因——环张力释放——引入到C—H氧化反应中来,解释了一些电性极其相似位阻也接近的多个C—H键在氧化反应中具有一定选择性的原因.他们考察了含有两个三级C—H的双环底物在氧化反应中的选择性(Scheme7).通过核磁检测,发现底物中异丙基中的三级碳的化学位移比与H2相连的碳的化学位移小δ0.9,这也表明异丙基中三级C—H1要比C—H2更富电性.因此,如果仅仅考虑电性和位阻的话,C—H氧化反应位点更应倾向发生在H1的位置.然而,实验结果却与之相反:他们发现即使使用不同的氧化剂,C—H氧化反应都发生在H2的位置.这一现象促使他们考虑是否存在其他因素主导了该类底物C—H氧化的位点选择性.随后,他们合成了与化合物26结构极其相似的化合物27.在这两个化合物中H2的化学位移仅仅相差δ0.1.当把等物质的量的26和27的混合物在同一反应体系下进行氧化时,发现化合物26被氧化的量是27的3～4倍.这一结果进一步证实了:当底物中有相同电性和位阻的C—H时,有利于1,3轴向的环张力释放的C—H键氧化将优先发生.

　　2生物酶催化的C(sp3)—H氧化反应机理

　　在自然界中,细胞色素P450参与了生命体中的甾醇类激素合成,是一种末端单加氧酶.细胞色素P450的活性中心结构包含一个血红素铁中心,在轴向上有一个半胱氨酸的巯基配体,轴向的另外一端被水分子占据[14].细胞色素P450在催化氧化烷烃时,烷烃先跟铁中心结合,铁配合物即由低自旋态30转变成高自旋态31,然后被还原为二价32,接着被氧气氧化生成三价过氧自由基物种33,进一步通过质子偶合电子转移过程生成三价Fe(III)-OOH物种34;随后,Fe(III)-OOH与质子结合释放出一分子水后形成五价Fe(V)=O物种35,35为真正的氧化性中间体.烷烃被氧化时,C—H键的断裂和C—O键的生成,可能是协同过程,也可能是摘氢-氧反馈的分步过程,而五价Fe(V)=O物种最终变成三价Fe(III)物种进入下一次催化循环(Scheme8).师法自然,化学家能够从生物酶催化的氧化反应受到启发而发展出高效的催化氧化反应新体系.目前,针对C—H键不对称氧化反应发展的小分子金属配合物仿生催化剂主要有两大类:血红素酶模拟物卟啉金属配合物及基于非血红素金属蛋白酶的手性多齿氮配体的金属配合物[15].

　　3卟啉金属配合物催化的C(sp3)—H键不对称氧化反应

　　1989年,Groves等[16]结合细胞色素P450模型化合物在烯烃不对称环氧化反应中的催化机制,设计并合成了一种新型的四苯基卟啉配体,并首次报道了卟啉Fe、Mn配合物催化C(sp3)—H不对称羟化反应.他们将手性联萘引入四苯基卟啉骨架,用联萘作为桥联基团,制备出了一种新型的手性卟啉配体并分别合成了相应的Fe、Mn配合物(Scheme9).使用碘氧苯为氧化剂时,他们分别考察了铁和锰配合物在乙苯C—H羟化反应中的催化性能,发现二者的催化活性和选择性均不同:铁配合物催化时,产率为40%,对映选择性为40%,产物的醇酮比为2.3∶1;使用锰配合物催化该反应,产率更高为77%,对映选择性却更差(26%ee),产物的醇酮比为1.3∶1.1999年,Gross等[17]利用缩酮修饰了四苯基卟啉骨架,合成了手性卟啉钌配合物43.与之前工作不同的是,他们采用2,6-二氯吡啶氮氧化物42为氧化剂,尝试了三级苄位C—H的羟化反应,此反应优点是醇产物不会被进一步氧化为酮.他们发现,在室温条件下2-苯基丁烷(40)以54%的产率和27%的ee被氧化成醇41.当降低反应温度到10℃时反应的产率降低到23%,反应的对映选择性升高到38%(Scheme10).同年,支志明课题组[18]利用Halterman发展的氢化蒽骨架修饰的卟啉配体,制备出相应的钌配合物45,考察了其在苄位C—H氧化反应中的催化性能.他们同样使用2,6-二氯吡啶氮氧化物为氧化剂.在二价钌配合物的催化下,乙苯被以62%的产率转化为醇,其对映选择性为72%,而醇酮比为1.67∶1(Scheme11).

　　由于手性卟啉配体合成比较复杂,随后的很多年此领域进展缓慢.2015年,Bach课题组[21]将氢键导向的反应概念引入到螺环氧化吲哚的C—H氧化反应中.通过去对称化的策略,实现了螺环氧化吲哚的对映选择性C—H氧化反应.在此之前,他们[22]通过Sonogashira反应在卟啉配体中引入刚性大位阻手性酰胺骨架,并以其新型的含酰胺导向基团的卟啉钌配合物成功实现了烯烃的不对称环氧化反应.作者发现,此手性Ru催化剂49催化螺环氧化吲哚47的C—H键氧化的中间产物醇不稳定,容易发生逆aldol反应,导致反应的产率较低、对映选择性极不稳定.因此,在完成C—H氧化反应后,又将反应混合液置于Swern氧化或者氯铬酸吡啶(PCC)氧化的条件下继续氧化,将羟基产物转化为酮.这一改进大大提高了产物手性酮48的收率,且反应的对映选择性也基本保持(Scheme13,A).2018年,该课题组[23]利用相似的策略,实现了3,3-二甲基-3,4-二氢喹诺酮(50)的苄位C—H氧化反应(Scheme13,B).与螺环氧化吲哚的苄位C—H氧化不同的是,此反应使用碘氧苯为氧化剂,且产物停留在醇产物.最近,他们又将该反应体系应用到3-苯亚甲基喹诺酮(51)的苄位C—H不对称羟化反应中(Scheme13,C),该反应的对映选择性可高达99%[24].

　　4手性salen金属配合物催化的C(sp3)—H不对称氧化反应

　　手性salen配体是20世纪90年代发展起来的一类手性配体,其在众多的不对称反应中得到应用,被认为是一类优势配体[25].Salen金属配合物为N2-O2型配体,其金属配合物的N2-O2配位原子通常在同一平面,通常被认为是一种类卟啉配体.由于salen金属配合物在烯烃的不对称环氧化反应中表现出的优异的催化性能,自然也被考虑用于C—H不对称氧化反应.

　　1996年,Katsuki课题组[26]将轴手性联萘骨架的salen-Mn配合物应用到苄位C—H羟化反应中.他们通过与Jacobsen催化剂作比较,发现在Salen配体中引入的轴手性联萘骨架才是真正有利于不对称C—H羟化反应手性诱导的决定因素.同样的,以乙苯的氧化为例,在该体系的标准条件下,乙苯以22%的产率和53%ee转化为1-苯基乙醇(Scheme14,A).1998年,他们又通过对手性二胺和联萘骨架的手性匹配筛选,调整了氧化剂、反应溶剂和温度,最终实现了四氢呋喃类似物[27]和吡咯烷类底物[28]的去对称C—H羟化反应(Scheme14,B,C).这是第一例金属配合物催化的内消旋底物的去对称C—H羟化反应研究.

　　Murahashi课题组[29]于2004年使用轴手性联萘骨架将salen配体桥连起来,考察了其在茚满60的苄位C—H氧化反应中的催化性能(Scheme15).作者还研究了反应体系中的添加剂对反应结果的影响.他们发现1,5-二环己基咪唑(62)能提高反应的产率和对映选择性,且该反应产物的醇酮比例也得到了一定程度的提高.此外,该课题组[30]尝试了salen-Mn配合物在C(sp3)—H的去对称氧化反应中的催化性能.除了使用碘氧苯为氧化剂外,在该体系中,他们还添加了0.5equiv.的4-苯基吡啶氮氧化物66来提高反应的活性和选择性.尽管通过去对称化的策略,2-甲基-1,3-二苯基丙烷(64)可以转化为手性酮65,但是反应的产率和对映选择性都不能令人满意.——论文作者：孙强盛孙伟*

文章名称：仿生金属配合物催化的 C(sp3)—H 键不对称氧化反应研究进展

文章地址：http://www.sciqk.com/lwfw/nylw/11970.html