基于计算机模拟的马齿苋抗炎活性成分筛选

来源：SCI期刊网 分类：农业论文 时间：2022-05-11 09:26 热度：

摘 要：[摘要] 目的：利用计算机模拟筛选马齿苋中抗炎和免疫调节的化学成分。 方法：使用 Sybyl⁃X 2. 0 软件的 Surflex⁃Dock 模块进行分子对接;根据 Lipinski 五规则，使用 Schrodinger 的 QikProp 模块进行类

　　[摘要] 目的：利用计算机模拟筛选马齿苋中抗炎和免疫调节的化学成分。 方法：使用 Sybyl⁃X 2. 0 软件的 Surflex⁃Dock 模块进行分子对接;根据 Lipinski 五规则，使用 Schrodinger 的 QikProp 模块进行类药性预筛选评估;最后使用 pkCSM 预测所研究化合物的药动学特性。 结果：最终从 71 个化合物中筛选出 7 个对S100A8 / S100A9 毒性最小、药理活性最好的化合物，分别是：化合物 40 ( oleraciamide B)，53 (N⁃cis⁃hibis⁃ cusamide)，71(portulene)，55(N⁃trans⁃hibiscusamide)，56(racemic oleracein E)，64(cycloartenol)和 65(lupeol)。结论：马齿苋中的少量植物化学物质与 S100A8 / S100A9 有较好的相互作用，且表现出很强的类药性。

　　[关键词] 马齿苋;分子对接;ADMET;S100A8 / S100A9;抗炎活性

　　马齿苋是马齿苋科一年生草本肉质植物[1]，广泛分布于世界上气候温暖的热带和亚热带地区。 迄今为止，已经在马齿苋中发现了种类繁多的活性物质，包括酚酸、黄酮、香豆素、生物碱、萜类、多糖、维生素、矿物质等。 此外，该植物用于药物治疗已有数百年历史，具有广泛的药理作用，如镇痛、抗炎、免疫调节、抗氧化、抗肿瘤、抗细菌、抗惊厥、神经保护、抗高脂血症和抗糖尿病活性。 最近，有研究表明马齿苋植物中的甘油酮 D 和 F 具有显著的抗氧化活性[2]。 此外，马齿苋的多糖成分显示出抗肿瘤、抗氧化、抗炎和增强免疫力的特性[3]。 同时，生物碱成分(油烯酮和油酸亚胺) 表现出抗炎作用[4 - 5]。

　　Ca2 + 结合蛋白 S100A8 / S100A9 蛋白复合物(钙卫蛋白) 是由 S100A8 和 S100A9 亚基组成的 S100蛋白家族成员[6]。 这些蛋白在嗜中性粒细胞的胞浆中大量表达，并参与炎症以及其他疾病的发生过程，如肿瘤、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和心血管疾病。

　　本研究利用分子对接技术，分析了不同化合物的结合构象和行为，预测 S100A8 / S100A9 与马齿苋成分之间相互作用的可能机制。 此外，还使用 Lip⁃ inski 五法则及一系列吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)特性对这些化合物进行了类药性分析。

　　材料和方法

　　1 配体的制备

　　在 pubchem 化合物数据库( https： / / www. ncbi.nlm. nih. gov / pccompound / )中下载实验化合物的化学结构。 然后应用 Schrodinger 的 LigPrep 模块，将2D 结构转换为 3D 结构，优化键长和键角并最小化电离能。 然后使用 OPLS⁃2005 分子力场进行进一步的优化获得较低能量的配体构型。

　　2 分子对接研究

　　从 RCSB PDB 数据库( https： / / www. rcsb. org /pdb)中获检索 S100A8 / S100A9 ( PDB ID：1XK4) 的三维(3D)晶体结构，使用 Sybyl⁃X 2. 0 软件对其晶体结构进行优化(见图 1)，去除所有活性位点中的辅助因子、杂原子、有机分子，并使用默认设置为蛋白晶体添加氢原子和电荷以满足价态。 使用 Sybyl⁃ X 2. 0 软件的 Surflex⁃Dock 模块进行受体⁃配体对接，并使用 PyMOL 可视化构象。 所有对接计算的参数均相同，并且消除 C 得分(共识得分函数) < 4 的配体[7]。

　　3 类药性筛选

　　根据 Lipinski 五规则，使用 Schrodinger 的 Qik⁃ Prop 模块进行的类药性预筛选评估[8]。 使用该软件预测诸如氢键受体(HBA)和供体(HBD)的数量、油水分配系数、分子量(MW)和极性表面积( PSA) 等属性。

　　4 基于计算机模拟的药动学和毒性研究

　　使用 pkCSM(http：/ / biosig. unimelb. edu. au/ pkcsm/prediction)预测所研究化合物的药动学特性(AD⁃ MET)。 具体指标包括：膜透性(由人肠上皮细胞系Caco⁃2 细胞单层模型实验表示)、肠吸收、皮肤渗透性、P⁃糖蛋白底物或抑制剂作用、血脑屏障渗透性(logBB)、中枢神经系统通透性、体积分布(VDss)、细胞色素 ( CYP2D6， CYP3A4， CYP1A2， CYP2C19，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4) 酶或抑制剂的作用，总清除率模型和肾有机阳离子转运体 2(organic cationtransporter，OCT2) 蛋白效应。 同时，计算并检查以上化合物的致突变性(Ames)毒性、心脏毒性(hERG抑制)、肝毒性和皮肤致敏特性是否处在标准范围之内。

　　结 果

　　1 马齿苋中活性化合物与 S100A8 / S100A9 的结合亲和力

　　使用分子对接分析筛选了马齿苋中的 71 个化学成分(见表 1)，以确定其结合力和构型。 在这 71个化合物中，有 16 个化合物具有较高的对接能，这表明这些化合物与 S100A8 / S100A9 结合的可能性很高(见表 2)。 分别是化合物 59，58，55，64，69，60，40，37，41，68，34，56，53，71，65，30。 在这些强结合成分中，只有化合物 59，55，40 与 S100A8 / S100A9通过氢键连接，其他化合物均通过 π 键相互作用与蛋白质结合。 图 1 显示了化合物 59，55 和 40 与相互作用氨基酸通过氢键连接的三维结构。

　　2 马齿苋中活性成分的类药性

　　本文评价了 16 个高结合活性化合物的类药性(见表 3) 。 在 16 个化合物中，只有 9 个基于以下标准显示出合适的理化性质：LogP≤5，分子量≤ 500 g·mol- 1，氢键受体数≤10，氢键数供体≤5 和PSA < 140 Å(PSA≤140 Å 的化合物可能具有良好的生物利用度[23])。 显示出良好的药物相似性和口服生物利用度的 9 个马齿苋成分是化合物 55，64，69，40，37，34，53，71 和 30。

　　3 计算机模拟 ADMET 研究

　　表 4 列出了第 1 节中确定的 16 个活性化合物的ADMET 性质。 在这些性质中，选用水溶性、人体肠道吸收、血脑屏障渗透、血浆蛋白结合、分布体积和细胞色素 P450 酶(简称 CYP450)来分析类药性。 与标准值相比，除化合物 59 和 58 外所有化合物均显示出良好的肠道溶解性( > 30% 吸收率)。 所有研究的马齿苋成分的皮肤渗透性值均 > - 2. 5 logKp 标准。化合物 59，60，40，41，68，71，65 的分布体积较低;化合物 64 和 65 logBB 值 > 0. 3，具有跨越血脑屏障的潜力。 同时，化合物 59，58，55，60，41，56，53 在脑内分布较差，均显示 logBB 值 < - 1。 同样，化合物 64，68 和 65 的 logPS 值 > - 2，表明这些化合物能够穿过中枢神经系统。 而化合物 59，58，55，60，41，56 和53 logPS 值 < - 3，不能透过中枢神经系统。

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　　根据细胞色素 P450 的 2 种主要亚型 CYP2D6和 CYP3A4 来评估化合物的代谢行为。 结果表明，化合 物 64， 69， 40， 37， 41， 68， 53， 71 和 65 只 与CYP3A4 反应，而其他化合物与 2 种亚型均不反应。另一方面，预测结果表明化合物 59，58，64，60，40，41，56，53，71 和 65 与细胞色素 5 种亚型均不反应。综上所述，化合物 59，58，60 和 56 可能不能被肝脏代谢。

　　根据总清除率( log mL·min- 1·kg- 1) 来判断药物排泄的能力。 总清除率最高的是化合物 58，其次是化合物 60，41，68，59 和 71。 上述化合物的总清除率均 > 1 log mL·min- 1·kg- 1。 总的来说，预测的吸收、分布、排泄、代谢性质表明这些化合物具有潜在的类药活性。

　　通过计算机预测评估确定活性化合物的毒性(见表 4 )。 结果表明， 化合物 69，37 和 30 具有Ames 毒性，化合物 68 可能引起皮肤敏感。 所有被研究的化合物都没有显示出 hERG Ⅰ抑制作用。 然而，化合物 59，58，55，64，69，60，37，68，34 和 65 表现出 hERGⅡ抑制作用，可能对心脏有不利的影响。化合物 37，41 和 34 被预测为肝毒性。

　　讨 论

　　在这项研究中，我们通过确定针对 S100A8 /S100A9 蛋白复合物的最有效和选择性的配体成分，研究了马齿苋的潜在抗炎活性。 马齿苋中活性化合物的对接分析可评估其结合能以及与靶蛋白的相互作用。 还进行了药物相似性、口服生物利用度和ADMET 预测，以确定具有良好的药理作用和最小毒性的最佳药物相似成分。 分析结果表明，化合物 40(oleraciamide B)，53(N⁃cis⁃hibiscusamide)和71(por⁃ tulene)具有最佳的药物样特性，其次是化合物 55(N⁃trans⁃hibiscusamide)，56(racemic oleracein E)，64(cycloartenol)和 65(lupeol)。 为了确认所鉴定的活性化合物的抗炎活性和药动学特性，需要进行进一步的体外和体内研究。——论文作者：吕军苹1，2，周 璐3，石东旭1，2，阿如娜1，2，庞宗然1，2，鲁碧楠1，2

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文章名称：基于计算机模拟的马齿苋抗炎活性成分筛选

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